A cura di Anna Pozzatello
Il cancro ai polmoni in non-fumatori (LCINS) rappresenta circa il 25% di tutti i tumori polmonari ed è associato, in studi osservazionali, all’esposizione al fumo passivo di tabacco e all’inquinamento atmosferico.
In questo studio sono stati analizzati i genomi tumorali di 871 individui con cancro ai polmoni, senza aver mai fumato, provenienti da 28 località geografiche diverse. L’esposizione al fumo passivo di tabacco non è risultata associata a mutazioni driver individuali o a firme mutazionali specifiche. Al contrario, i pazienti provenienti da regioni con elevati livelli di inquinamento atmosferico avevano maggiori probabilità di presentare mutazioni nel gene TP53 e telomeri più corti.
Nello studio sono stati sequenziati interamente i genomi di un totale di 871 individui naïve a trattamento con carcinoma polmonare e che non avevano mai fumato. I pazienti sono stati reclutati in 28 località tra Nord America, Europa e Asia Orientale. Ai pazienti sono stati diagnosticati: adenocarcinomi (n=737; 84,6%), tumori carcinoidi (n=61; 7,0%), 31 carcinomi a cellule squamose e altre istologie più rare, tra cui 13 carcinomi adenosquamosi, 5 carcinomi a grandi cellule e 24 tumori con classificazione istologica incerta.
La grande dimensione della coorte ha permesso di affinare la prevalenza e l’intensità delle firme mutazionali coinvolte nel LCINS: sono state identificate per la prima volta, infatti, diverse firme mutagene, tra cui SBS40a, estratta in modo chiaro. Circa il 4,9% degli adenocarcinomi (36/737) conteneva la firma associata al tabacco SBS4, mentre la firma più diffusa era SBS40a, di eziologia sconosciuta, che contribuiva al 28,2% di tutte le sostituzioni. Molte mutazioni di pazienti provenienti da Taiwan contenevano la firma SBS22a, associata già all’esposizione all’acido aristolochico in tumori del fegato, della vescica e dei reni, ma questa è la prima evidenza di mutazioni nel cancro ai polmoni.
SBS4 è una firma mutazionale associata al tabacco attivo: nel campione di fumatori passivi, solo 3 casi (1,2%) la presentano. Nelle simulazioni in questo studio si dimostra che è improbabile che l’esposizione al fumo passivo sia responsabile della firma SBS4, mentre l’aumento modesto delle mutazioni SBS (single base substitution) complessive suggerisce che il fumo passivo ha una bassa mutagenicità.
Il fumo passivo, quindi, induce un modesto aumento del carico mutazionale nei tumori polmonari, ma questo aumento non è associato alle firme mutazionali tipiche del tabacco attivo. La mutagenicità del fumo passivo è quindi considerata bassa, e la presenza della firma SBS4 è rara e probabilmente rappresenta un contributo molto limitato alle mutazioni totali.
Data l’evidenza del ruolo dell’inquinamento atmosferico nella carcinogenesi polmonare, è stato valutato se l’inquinamento atmosferico, quantificato come polveri sottili ambientali di 2,5 μm o meno (PM2.5), avesse un effetto sull’accumulo di mutazioni somatiche nel LCINS. Le stime annuali di PM2.5 dal 1998 al 2021 sono state ottenute per i 853 casi di LCINS con annotata la nazione di residenza utilizzando un modello ibrido che combina misurazioni satellitari dell’ottica degli aerosol con modelli di trasporto chimico e osservazioni a terra.
Considerando la distribuzione delle stime di PM 2.5 nel gruppo, è stata utilizzata una soglia di 20 μg/m³ per distinguere i pazienti diagnosticati in regioni con alti e bassi livelli di inquinamento.
I pazienti provenienti da aree con alti livelli di PM2.5 hanno mostrato un aumento del carico di mutazioni insieme a un accorciamento dei telomeri.In particolare, un aumento di 1 μg al m3 di PM2.5 era associato a un incremento del 2,3% nelle mutazioni associate a SBS5, del 12,0% nelle mutazioni associate a SBS4 e del 6,0% nelle mutazioni associate a ID3, indipendentemente da altre covarianti e 1,6 volte maggiori probabilità di avere mutazioni in TP53.
I risultati di questo studio suggeriscono che LCINS, in individui provenienti da aree con alti livelli di inquinamento atmosferico, presentano una maggiore prevalenza di mutazioni di TP53, telomeri più corti e una mutagenesi aumentata particolarmente associata alle firme SBS4 e SBS5.Il dato più sorprendente è che l’aria urbana inquinata risulta più capace di alterare il DNA rispetto all’esposizione involontaria al fumo. In Italia vietiamo per legge il fumo in auto con minori, ma tolleriamo che gli stessi bambini respirino quotidianamente mutageni atmosferici. Nuove conoscenze dovrebbero far ripensare le decisioni politiche sulla salute pubblica: la protezione selettiva non è più giustificabile.
Qui l’articolo: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09219-0